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生物物理所楊鵬遠課題組揭示了調控肝癌微環境T細胞免疫耐受新機制

發布時間:2020年06月02日

   肝癌是我國第二大致死癌癥,乙肝病毒感染等病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝炎等是肝癌的主要誘因。雖然腫瘤免疫檢查點治療在臨床上的應用越來越廣,但相比于其他癌癥,肝癌形成強大的免疫耐受微環境使得肝癌患者長期處于免疫低應答狀態,容易形成對腫瘤免疫治療的抵抗性。因此,研究如何打破肝癌的免疫耐受,促進T細胞介導的抗腫瘤免疫應答有著重要的臨床意義。

  2020年6月1日,肝病領域著名期刊《Hepatology》發表了中國科學院生物物理研究所楊鵬遠課題組題為“Targeting Histone Deacetylase 6 Reprograms Interleukin-17-Producing Helper T Cell Pathogenicity and Facilitates Immunotherapies for Hepatocellular Carcinoma”的研究成果,揭示了靶向抑制組蛋白去乙?;窰DAC6能夠特異性觸發TH17細胞的效應功能,增強機體抗肝癌免疫應答,為肝癌患者的免疫治療提供了新的思路和策略。該工作入選2020年《Hepatology》第6期封面論文。

  

  [封面解讀]:“特洛伊木馬故事”,肝癌微環境(寓意城墻)具有極強的免疫抑制性。研究人員發現通過靶向HDAC6釋放輔助性TH17細胞效應功能,能夠打破并重塑肝癌免疫耐受微環境,促進殺傷性CD8+ T細胞浸潤腫瘤并觸發機體抗肝癌免疫應答。

  TH17細胞是一群能夠分泌IL-17A/F細胞因子、表達趨化因子受體CCR6和轉錄因子RoRγt的CD4+輔助性T細胞。它能夠招募并活化肝臟內的免疫浸潤,放大機體免疫監視能力。已有研究報道TH17細胞在過繼轉移治療相關疾病中有著潛在的轉化價值。但同時TH17細胞也具有可塑性,其能夠在低水平TGF-β1誘導的情況下分化為“致病性”的TH17細胞,在高濃度TGF-β1會使其轉分化為Tr1抑制性T細胞。由于肝癌微環境顯著上調TGF-β1表達,促使TH17細胞的免疫效應功能受到抑制,甚至可能變成肝癌的“幫兇”。因此,研究TH17細胞的免疫效應機制對肝癌的臨床治療有著重要的科學意義。

  研究人員通過小鼠荷瘤實驗發現,敲除肝癌細胞系中HDAC6基因不影響肝癌體內成瘤,但HDAC6敲除小鼠顯著抑制肝癌皮下成瘤,這提示HDAC6主要通過免疫微環境來影響肝癌的進程。進一步實驗證實,HDAC6敲除能夠特異的誘導TH17細胞的分化及功能,并促進過繼轉移CD8+ T細胞的效應功能和肝癌清除能力。由于肝癌微環境能夠形成強大的免疫耐受系統使得免疫檢查點療效受到極大的阻礙,研究人員發現靶向抑制HDAC6的TH17細胞能夠很好的促進T細胞在肝癌中的浸潤,并促進肝癌組織對anti-PD1抗體治療的反應性。在分子機制上,胞漿定位的HDAC6直接對轉錄因子FoxO1賴氨酸K242位點進行去乙?;揎梺砭S持FoxO1的入核及蛋白的穩定性。核轉位的FoxO1能夠直接功能上抑制TH17細胞轉錄因子RoRγt的活性,從而抑制TH17細胞的分化及效應功能。并且研究人員通過人源的TH17細胞證實了HDAC6-FoxO1信號調控機制在進化上是保守的。這些結果證明,在肝癌進程中HDAC6是連接免疫微環境和肝癌發生的重要調控因子,為肝癌腫瘤微環境的研究提供了新思路?!?/p>

 

  [機制示意圖]:HDAC6通過對FoxO1蛋白的去乙?;揎棿龠MFoxO1蛋白的核轉位及蛋白穩定性從而抑制TH17細胞轉錄因子RoRγt的活性。當靶向抑制HDAC6能夠重編程TH17細胞的免疫效應功能,促發機體的抗腫瘤能力及肝癌對anti-PD1抗體的反應,從而達到抑制肝癌進程的效果。

  該工作由中國科學院生物物理研究所、清華大學生命科學學院、杜克大學和南京大學鼓樓醫院多家單位合作完成。生物物理研究所感染與免疫重點實驗室研究員楊鵬遠教授為論文的通訊作者,楊鵬遠課題組博士研究生邱偉楠為論文的第一作者。該研究得到科技部、國家自然科學基金委和中科院的經費支持。感謝深圳大學朱衛國課題組、廈門大學陳蘭芬課題組、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心李明課題組、杜克大學李啟靖教授、生物物理所王盛典研究員和楊福全研究員、生物物理所感染與免疫科研平臺提供的幫助。

  文章鏈接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.30960

 

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