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陳潤生院士課題組首次發現系統性紅斑狼瘡易感長非編碼基因SLEAR
2020-01-21 | 【     】【打印】【關閉

  系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫疾病,好發于育齡期女性,男女發病率之比約為1:9,中國的患病率約為31-70/10萬。一般認為 SLE 的發生與遺傳因素、環境因素及其交互作用均相關,其中遺傳因素發揮重要作用。全基因組關聯研究(GWAS)共發現超過100個與SLE易感性相關的單個核苷酸多態性(SNPs)位點,其中大部分位點并沒有改變蛋白質的氨基酸序列。GWAS側重于發現蛋白質編碼基因及其調控區的疾病易感位點,而在某種程度上忽略了非編碼基因區的易感位點,從而忽視了非編碼基因在疾病發生發展過程中的重要作用。

  近期,美國風濕病學會Arthritis & Rheumatology雜志在線發表了中科院生物物理所陳潤生院士課題組題目為“The polymorphism rs13259960 in SLEAR predisposes to systemic lupus erythematosus”的研究論文,首次報道了SLE易感長非編碼基因并命名為SLEAR,通過一系列體外和體內實驗系統闡述了易感位點rs13259960與SLEAR的調控關系,以及SLEAR在SLE發生發展過程中的作用機制和分子通路。

  安徽醫科大學張學軍教授團隊2009年發表了國內首個SLE全基因組關聯分析工作,我們從GWAS數據中系統發現了一個位于長非編碼基因內含子區的SNP位點rs13259960與SLE顯著相關,并將此長非編碼基因命名為SLEAR。SLEAR在SLE患者PBMC中的表達水平顯著低于正常對照人群,而且在rs13259960位點發生突變的SLE患者中的表達水平更低。通過實驗,我們發現rs13259960位于SLEAR的一個增強子中,該位點的突變會削弱STAT1與該增強子的結合,從而影響SLEAR的表達水平。SLEAR能夠與ILF2、hnRNPF和TAF15結合形成一個RNA和蛋白的復合物來調控抑制細胞凋亡基因的表達。體外實驗表明SLEAR能夠調控細胞的凋亡,并且在SLE病人體內SLEAR的表達水平也與凋亡顯著相關。SNP位點的突變導致SLEAR水平的降低,進一步引起細胞凋亡的增加。

  本項研究工作充分利用了多種高通量測序技術,包括MAPS、ChIP-seq、ChIRP-seq等,高通量測序及數據分析工作由生物物理所高通量測序中心完成。通過此項研究,高通量測序中心建立了整合多種高通量測序技術用于疾病的精準醫療研究的整體解決方案。

  中國科學院生物物理研究所陳潤生院士、復旦大學華山醫院張學軍教授和中日友好醫院崔勇教授為本文共同通訊作者。中國科學院生物物理研究所高通量測序中心范珍高級工程師、陳小偉高級工程師和安徽醫科大學劉璐博士為本文共同第一作者。該文章獲得中國科學院關鍵技術人才項目、國家自然科學基金[31871307, 31801072, 31701122, 31520103905, 81320108016, 81573033, 81871898]和國家重點研發項目[2014CB541901]的資助。

  文章鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.41200 

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