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許文青/梁棟材課題組揭示基因表達調控核心復合物LDB1/SSBP2的分子機制

發布時間:2020年01月03日

  2019年12月31日,《美國科學院院刊》(PNAS)在線發表了題為“Crystal structure of human LDB1 in complex with SSBP2”的論文,該項工作由中國科學院生物物理研究所許文青/梁棟材課題組和美國國立衛生研究院Ann Dean課題組合作完成。

  增強子是一種控制基因表達與否的開關,它們往往遠離其控制的基因,坐落于編碼框之外。因此,距離基因很遠的增強子和基因之間的DNA成環是基因轉錄激活非常關鍵的一步。在哺乳動物紅細胞中,LDB1蛋白雖然自身不結合DNA,但是分別結合在遠距離增強子和紅細胞生成相關基因上的LDB1轉錄復合物,可通過LDB1的二聚體化實現遠距離增強子和啟動子之間的互作。LDB1-SSBP復合物是多種重要蛋白復合物如Wnt增強子復合物和LDB1轉錄復合物的核心復合物,對發育至關重要。SSBP蛋白阻止LDB1蛋白在26S蛋白酶體中被降解,維持LDB1復合物的穩定性,進而促進轉錄復合物的裝配,調控基因的表達。但是LDB1與SSBP如何相互作用和LDB1如何形成同源二聚體的分子機制尚未被揭示。

  該論文首次報道了LDB1/SSBP2復合物的晶體結構。作者發現LDB1二聚體結構域(DD)包含一個N端核轉運因子2(NTF2)樣子結構域和一個由α螺旋4和α螺旋5組成的子結構域,它們共同構成了LDB1二聚體作用面。LDB1二聚體的兩個LDB/Chip保守結構域(LCCD)位于核心DDs的側面,每個LCCD與SSBP2二聚體形成廣泛的相互作用。LDB1 DD和LCCD之間的保守linker覆蓋了LDB1 NTF2-like子結構域的潛在的配體結合口袋,這可能成為LDB1結構和功能的調控位點。此外,該文中的結構和生物化學數據為理解LDB1和LDB1/SSBP2相互作用如何成為調控細胞選擇決定和長距離增強子-啟動子相互作用的不同復合物的結構核心,提供了結構基礎。

LDB1/SSBP2復合物的三維結構

  該工作主要由中國科學院生物物理所許文青/梁棟材課題組完成。許文青教授、閆小雪副研究員和Ann Dean教授是該論文的共同通訊作者,許文青/梁棟材課題組的博士研究生王紅楊為該論文的第一作者。這項工作得到了生物大分子國家重點實驗室、國家自然科學基金和中國科學院戰略性先導科技專項的資助和支持。

  文章鏈接:https://www.pnas.org/content/early/2019/12/30/1914181117 

 

(供稿:許文青/梁棟材研究組)

 

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