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  王大成 院士 研究員 博士生導師 

  中國科學院院士  

  中科院生物物理所,生物大分子國家重點實驗室,研究組長

  研究方向:結構生物學-蛋白質三維結構及其與功能關系和分子機理 

  電子郵件(E-mail ) [email protected] 

  電話(Tel) 010-64888547

  傳真(Fax) 010-64888560

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  簡歷 & 研究組工作摘要

  1958-1963 中國科學技術大學,生物物理系

  1963-至今中國科學院生物物理研究所,研究實習員、助理研究員、副研究員、研究員

  1982-1984 德國馬克斯-普朗克生物化學研究所,生物大分子結構實驗室,A.V. Humboldt Research Fellow (洪堡學者)

  1988 英國約克大學化學系,蛋白質晶體學實驗室,Wellcome Research Fellow

  2005 當選中國科學院院士

  曾任中科院生物物理研究所副所長,分子生物學研究中心主任,中國生物物理學會副理事長,中國晶體學會副理事長,現兼任《Science China: Life Sciences》主編,《生物化學與生物物理進展》主編。

  研究組工作摘要:

  長期從事蛋白質三維結構及其與功能關系和分子改造研究。早年主要研究蛋白質激素、多肽神經毒素及動植物天然防御蛋白(包括抗真菌、抗病毒、抗腫瘤蛋白),參加我國胰島素晶體結構研究。主要成果曾獲國家自然科學二等獎2次,中科院科技進步一等獎。

  研究組近年的研究方向為病原結構生物學,主要研究外源(如病原體感染)和內生(如生理基因突變)病原因素致病,以及宿主應答的蛋白質結構-功能基礎,及其基于三維結構的分子機理。疾病的發生與防御及相關免疫反應都有特定的路徑,其中重要相關蛋白質及其功能復合物是主要結點,研究在這些致病通路中關鍵蛋白質及復合物的三維結構及其與致病功能的關系,將為深入解析疾病發生與防御機制提供精確定量的新知識新原理,從而對相關疾病的防治和藥物設計具有重要意義,也是全面認識生命活動的一個重要方面。

  目前主要研究內容包括下列三個方面:

  一、重要病原菌致病關鍵蛋白質的結構-功能和分子機制

  1. 結核桿菌(MTB)易感性、潛伏性和耐藥性相關蛋白質結構-功能基礎:發現與鑒定這些MTB致病特性密切相關的蛋白質,解析三維結構,揭示相關作用機理。

  2. 革蘭氏陰性菌效應蛋白的結構-功能及致病機理:重點研究痢疾桿菌,幽門螺旋桿菌和綠膿桿菌III型,IV型和VI型分泌系統相關的毒力因子和致病相關蛋白的三維結構及其與功能關系。

  二、一些內源性疾病的蛋白質結構-功能基礎

  在研內容包括:(1) 內源性基因突變所致神經退行性疾病相關(如AOA1,I型共濟失調伴眼動不能癥)蛋白質及其病理性作用配體復合物的三維結構與疾病的關系;(2) 內源神經血管瘤和母細胞瘤相關蛋白質CCM系列三維結構及其招募致病通路中重要蛋白質的結構原理研究。近年全面完成人腦海綿狀血管瘤(CCM)致病通路中的關鍵安蛋白CCM 2與其靶蛋白MEKK3激酶調控結構域復合物的三維結構,發現功能單位組裝的結構機理,揭示其介導腦血管瘤生成原初過程的分子基礎。論文已發表于 Structure.(Structure 2015,23,1087–1096)。

  三、宿主細胞應答病原體入侵的免疫反應蛋白質結構-功能基礎

  1. 宿主細胞識別病原相關分子模式受體(Pattern Recognition Receptors, PRRs)的結構生物學研究

  Toll-like receptor (TLR) 和NOD-like receptor (NLR) 是識別病原微生物保守分子模式(PAMPs),起始免疫反應的主要功能分子。本研究組重點,研究人類TLR1/TLR2/TLR6識別來自于病原菌細胞膜脂糖的結構基礎,揭示這類分子可被不同的TLR異聚二體識別,引發強烈免疫反應的結構機理。同時,結合晶體學與電鏡方法,研究新型胞內受體NLR 的結構與功能。

  2. 免疫的分子機制研究

  通過合作研究,解析炎性caspase切割的底物蛋白GSDMD三維結構,與功能研究有機結合,揭示天然免疫應答中細胞焦亡的關鍵分子機制,為多種自身炎癥性疾病和內毒素誘導的敗血癥提供了全新的藥物靶點,也為自身炎癥性或自身免疫性疾病的治療提供了全新的思路。論文發表于Nature(2016)。

  代表性工作

  1. 破解細胞焦亡的關鍵分子機理: 通過對gasdermin蛋白結構與功能研究的有機結合,首次揭示了gasdermin家族N端結構域具有在膜上打孔進而破壞細胞膜的功能,證明了該家族成員GSDMD是炎性caspase誘導細胞焦亡的直接執行者。研究結果不僅為針對GSDMD開發自身炎癥性疾病和敗血癥的藥物奠定了堅實的理論基礎,也為后續研究其它gasdermin蛋白在程序性細胞壞死和天然免疫中可能的生理功能開辟了道路。

    

  2. 揭示超級細菌金屬β-內酰胺酶NDM-1分解頭孢菌素類抗生素的分子機理:成功測定NDM-1與頭孢類抗生素分解中間產物復合物的高分辨率晶體結構,是國際上首次利用晶體學方法捕捉到頭孢類抗生素分解產物中間體的精細三維結構,為NDM-1分解抗生素底物過程中酶-產物中間體復合物的存在提供了堅實的實驗證據,也為進一步基于反應限速步驟合理地設計抑制劑提供了充分的理論依據。

    

  代表性論文

  近年發表論文擇選(2010-2016)

  1. Ding, J., Wang, K., Liu, W., She, Y., Sun, Q., Shi, J., Sun, H., Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2016). Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature 535, 111-116.

  2. Wang, X., Hou, Y., Deng, K., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2015). Structural Insights into the Molecular Recognition between Cerebral Cavernous Malformation 2 and Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 3. Structure 23, 1087-1096.

  3. Feng, H., Ding, J., Zhu, D., Liu, X., Xu, X., Zhang, Y., Zang, S., Wang, D.-C.*, and Liu, W.* (2014). Structural and Mechanistic Insights into NDM-1 Catalyzed Hydrolysis of Cephalosporins. Journal of the American Chemical Society 136, 14694-14697.

  4. Wang, W., Ding, J., Zhang, Y., Hu, Y.*, and Wang, D.-C.* (2014). Structural insights into the unique single-stranded DNA-binding mode of Helicobacter pylori DprA. Nucleic Acids Research 42, 3478-3491.

  5. Li, W.-J., Li, D.-F., Hu, Y.-L., Zhang, X.-E., Bi, L.-J.*, and Wang, D.-C.* (2013). Crystal structure of L,D-transpeptidase LdtMt2 in complex with meropenem reveals the mechanism of carbapenem against Mycobacterium tuberculosis. Cell Research 23, 728-731.

  6. Yu, Q., Hu, L., Yao, Q., Zhu, Y., Dong, N.*, Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2013). Structural analyses of Legionella LepB reveal a new GAP fold that catalytically mimics eukaryotic RasGAP. Cell Research 23, 1-13.

  7. Xu, X., Wang, X., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2013). Structural Basis for the Unique Heterodimeric Assembly between Cerebral Cavernous Malformation 3 and Germinal Center Kinase III. Structure 21, 1059-1066.

  8. Hu, Y., Jiang, F., Guo, Y., Shen, X., Zhang, Y., Zhang, R., Guo, G., Mao, X., Zou, Q.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structure of HugZ, a novel heme oxygenase from Helicobacter pylori. J Biol Chem 286, 1537-1544. Selected into “the Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry” in 2012 by John Wiley & Sons, Ltd.

  9. Gong, Y., Zhu, D., Ding, J., Dou, C.-N., Ren, X., Gu, L., Jiang, T.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structures of aprataxin ortholog Hnt3 reveal the mechanism for reversal of 5′-adenylated DNA, Nature Struct Mol Biol.18, 1297–1299.

  10. Hu, Y., Gai, Y., Yin, L., Wang, X., Feng, C., Feng, L., Li, D., Jiang, X.N.*, and Wang, D.-C.* (2010). Crystal structures of a Populus tomentosa 4-coumarate:CoA ligase shed light on its enzymatic mechanisms. Plant Cell 22, 3093-3104.

   

  資料來源:王大成院士,2019-11-22網頁更新

           
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